En un principio fue su primo Pedro Maldonado el encargado por la Junta en Salamanca de dirigir las milicias salmantinas. Sin embargo, debido a que era yerno de uno de los más cercanos colaboradores del rey Carlos I, el Conde de Benavente, su liderazgo causaba algún recelo en los estamentos populares de la ciudad, por lo que pasó a capitanearlas su primo: Francisco Maldonado.
Resueltos estos recelos, compartieron el liderazgo. Ambos fueron hechos presos en abril de 1521 en Villalar.
Francisco Maldonado fue ajusticiado en Villalar con los también famosos Bravo y Padilla. La pena de muerte de su primo Pedro, sin embargo, no se ejecutó hasta un año después. El pendón de los comuneros de Salamanca, único vestigio existente de la gesta y recientemente restaurado, se conserva en la capilla de Talavera, de la catedral vieja de Salamanca.
Francisco Maldonado acudió, al frente de un ejército salmantino compuesto por 200 hombres a caballo y 6.000 peones, a ayudar a Juan de Padilla y al obispo Antonio de Acuña a vencer el 21 de febrero de 1521 a Francés de Beaumont, realista refugiado en Torrelobatón, apresándolo pero respetando su vida.
Francisco se hace cargo de las tropas de Juan de Ribera.
Los refuerzos que el Condestable de Castilla trae al ejército real, junto con errores propios, provocan la derrota de los comuneros en Villalar el 23 de abril. La madrugada del 24, Juan de Padilla, Juan Bravo y Francisco Maldonado son ejecutados tras un simulacro de juicio. A continuación, se implanta un régimen de delaciones contra los comuneros, incitando a la denuncia a los ciudadanos para así salvarse ellos mismos. En la denuncia del Ldo. Martín de la Villa contra los comuneros de Salamanca, se dice textualmente: Los diputados por los linajes Francisco Maldonado y San Miguel merecen mil muertes por alborotadores y malos. El 12 de mayo, su cadáver es trasladado a Salamanca.
El 20 de mayo, Pedro Maldonado es encerrado en la cárcel de Simancas.
El 1 de octubre Carlos, ya Emperador, da un perdón general exceptuando a 293 nobles, entre los que se encuentra Pedro Maldonado, ejecutado en Simancas.
En 1523 dictó una Real Cédula convalidando los procesos.
Como castigo a los salmantinos que había apoyado la rebelión, Carlos I ordenó también desmochar las torres de sus palacios (como se puede ver en la falta de torre en la esquina de la Casa de las Conchas, casa solar de los Maldonado), salvándose la torre del Clavero, la torre del Aire y pocas más.